Tuotteen esittely
| Fluorosytosiini Perustiedot |
| Yleiskatsaus Vaikutusmekanismi ja vastustuskyky Farmakokinetiikka ja annostus Toksisuus ja sivuvaikutukset Viitteet |
| Tuotteen nimi: | Fluorosytosiini |
| Synonyymit: | 4-amino-5-fluori-2(1h)-pyrimidinoni;4-amino-5-fluori-2(1H)-pyrmidinoni;{{10} }fluorosytosiini; 5-fluorosytosiini; 5-fluorosytosiini; fluosytosiini;4-amino-5-fluori-2(1H)-pyrimidiini, flusytosiini, {{19} }FC;5-fluorosytosiini 98 % |
| CAS: | 2022-85-7 |
| MF: | C4H4FN3O |
| MW: | 129.09 |
| EINECS: | 217-968-7 |
| Tuoteryhmät: | Nukleotidit ja nukleosidit; sienilääkkeet tutkimukseen ja kokeelliseen käyttöön; biokemia; kemialliset reagenssit farmakologiseen tutkimukseen; nukleoemäkset ja niiden analogit; nukleosidit, nukleotidit ja niihin liittyvät reagenssit; pyrimidiinisarja; fenyylietikkahappo; ketoni; uudelleen nukleiinihappoamiinit; nukleiinihapot; ;Heterosyklit;PYRIMIDIINI;Pyridiinit, Pyrimidiinit, Puriinit ja Pterediinit;API;amiini |ketoni| alkyylifluori;GLUCOTROL;syöpä;2022-85-7 |
| Mol-tiedosto: | 2022-85-7.mol |
 |
|
| Fluorosytosiinin kemialliset ominaisuudet |
| Sulamispiste | 298-300 aste (dec.) (lit.) |
| tiheys | 1,3990 (arvio) |
| Höyrynpaine | 0Pa 25 astetta |
| säilytyslämpötila | 2-8 astetta |
| liukoisuus | Liukenee niukasti veteen, liukenee heikosti etanoliin (96 prosenttia) |
| muodossa | Kiteinen jauhe |
| pka | 3,26 (25 asteessa) |
| väri | Valkoisesta melkein valkoiseen |
| Vesiliukoisuus | 1,5 g / 100 ml (25 ºC) |
| Herkkä | Valoherkkä |
| Merck | 14,4125 |
| BRN | 127285 |
| BCS luokka | 1 |
| Vakaus: | Valoherkkä |
| InChiKey | XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N |
| LogP | -1.36 22,1 asteessa ja pH 6.4-6.9 |
| Dissosiaatiovakio | 2.{1}},71 21,4 asteessa |
| CAS-tietokannan viite | 2022-85-7(CAS-tietokannan viite) |
| Turvallisuustieto |
| Vaarakoodit | Xn, T, Xi |
| Riskilausunnot | 40-36/37/38-63 |
| Turvallisuuslausunnot | 22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26 |
| WGK Saksa | 2 |
| RTECS | HA6040000 |
| F | 10-23 |
| Vaara Huomautus | Myrkyllinen/valoherkkä |
| Vaaraluokka | ÄRSYTTÄVÄ, VALOHERKKO |
| HS koodi | 29335990 |
| Vaarallisten aineiden tiedot | 2022-85-7(Data vaarallisista aineista) |
| Myrkyllisyys | LD50 in mice (mg/kg): >2000 suullisesti ja sc; 1190 ip; 500 iv (Grunberg, 1963) |
| KTT-tiedot |
| Palveluntarjoaja | Kieli |
|---|---|
| 2-Hydroksi-4-amino-5-fluoripyrimidiini | Englanti |
| SigmaAldrich | Englanti |
| ACROS | Englanti |
| ALFA | Englanti |
| Fluorosytosiinin käyttö ja synteesi |
| Yleiskatsaus | Fluorattu pyrimidiini, 5-flusytosiini (fluorosytosiini; 5-FC, kuva 1), kehitettiin alun perin mahdolliseksi syövän vastaiseksi aineeksi, mutta se ei ollut riittävän tehokas syövän kemoterapiassa.[1]. Myöhemmin 5-FC osoittautui aktiiviseksi kokeellisessa kandidiaasissa ja kryptokokkoosissa hiirillä[2]ja sitä käytettiin ihmisten infektioiden hoitoon[3]. Candida- ja Cryptococcus-bakteerin vastaisen vaikutuksensa lisäksi 5-FC:llä on myös estävää vaikutusta kromoblastomykoosia aiheuttavia sieniä vastaan[4]; se on kuitenkin tehoton rihmasienten aiheuttamiin infektioihin. 5-FC:llä on suuri primääriresistenssi monissa sienilajeissa. Tämän ensisijaisen resistenssin vuoksi 5-FC:tä käytetään pääasiassa yhdessä muiden sienilääkkeiden (ensisijaisesti amfoterisiini B, AmB) kanssa, ja viime aikoina sitä on tutkittu yhdessä muiden aineiden kanssa, kuten flukonatsolin (FLU), ketokonatsolin (KTZ), itrakonatsoli (ITRA), vorikonatsoli (VORI) ja ekinokandiinit (esim. mikafungiini, MICA ja kaspofungiini, CAS). Sitä käytetään vain harvoin yksittäisenä aineena. Flusytosiini (5-FC) on synteettinen antimykoottinen yhdiste, joka syntetisoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1957. Sillä ei ole luontaista antifungaalista kykyä, mutta kun herkät sienisolut ovat ottaneet sen, se muuttuu 5-fluorourasiiliksi ( 5-FU), joka muuttuu edelleen metaboliiteiksi, jotka estävät sienen RNA- ja DNA-synteesiä. Monoterapia 5-FC:llä on rajoitettua, koska vastustuskyky kehittyy usein. Yhdessä amfoterisiini B:n kanssa 5-FC:tä voidaan käyttää vaikeiden systeemisten mykoosien, kuten kryptokokkoosin, kandidoosin, kromoblastomykoosin ja aspergilloosin, hoitoon.  Kuva 1 fluorosytosiinin kemiallinen rakenne |
| Toimintamekanismi ja vastus | 5-FC on aktiivisin hiivoja vastaan, mukaan lukien Candida, Torulopsis ja Cryptococcus spp., sekä kromomykoosia aiheuttavia dematiaceous sieniä (Phialophora ja Cladosporium spp.) ja Aspergillus spp.[5]{{0}}FC:n MIC-arvot vaihtelevat 0,1 - 0,25 mg/l näille sienilajeille. Emmonsia crescens, Emmonsia parva, Madurella mycetomatis, Madurella grisea, Pyrenochaeta romeroi, Cephalosporium spp., Sporothrix schenckii ja Blastomyces dermatitidis MIC-arvot vaihtelevat 100 - 1000 mg/l, mukaan lukien aktiivinen myös joitakin alkueläimiä vastaan.14 5- Acanthamoeba culbertsoni sekä in vitro että in vivo ja Leishmania spp. potilailla.[5] 5-FC:n mykoottinen vaikutus johtuu sen nopeasta muuttumisesta 5-fluorourasiiliksi (5-FU) sytosiinideaminaasientsyymin vaikutuksesta herkissä sienisoluissa. Mukana on kaksi mekanismia, joilla 5-fluorourasiili käyttää sieniä torjuvaa vaikutustaan. Ensimmäinen mekanismi sisältää 5-fluorourasiilin muuntamisen 5-fluorouridiinimonofosfaatin (FUMP) ja 5-fluorouridiinidifosfaatin (FUDP) kautta 5-fluorouridiinitrifosfaatiksi (FUTP)[6]. FUTP sisällytetään edelleen sienen RNA:han uridyylihapon sijasta; tämä muuttaa tRNA:n aminoasylaatiota, häiritsee aminohappopoolia ja estää proteiinisynteesiä[6]. Toinen mekanismi on 5-FU:n metabolia 5-fluorodeoksiuridiinimonofosfaatiksi (FdUMP) uridiinimonofosfaattipyrofosforylaasin vaikutuksesta.[6]. FdUMP on voimakas tymidylaattisyntaasin estäjä, joka on DNA-synteesiin ja tuman jakautumiseen osallistuva avainentsyymi.[7]. Siten 5-FC vaikuttaa häiritsemällä pyrimidiinin aineenvaihduntaa ja proteiinisynteesiä sienisoluissa. Tämä aktiivisuus johtaa solujen hajoamiseen ja kuolemaan. Resistenssin esiintyminen 5-FC:n käytön yhteydessä on kuvattu laajasti, ja se estää 5-FC:n käytön yksittäisenä aineena[8, 10]Voidaan erottaa kaksi perusresistenssin mekanismia: (i) tietyt mutaatiot voivat johtaa entsyymien puutteeseen, jotka ovat välttämättömiä solun kuljettamiseen ja 5-FC:n ottamiseen tai sen aineenvaihduntaan (eli sytosiinipermeaasi, uridiinimonofosfaattipyrofosforylaasi tai sytosiinideaminaasi). );[9,11](ii) resistenssi voi johtua lisääntyneestä pyrimidiinien synteesistä, jotka kilpailevat 5-FC:n fluorattujen antimetaboliittien kanssa ja vähentävät siten sen antimykoottista aktiivisuutta.[9]On osoitettu, että viallinen uridiinimonofosfaattipyrofosforylaasi on yleisimmin esiintyvä hankitun 5-FC-resistenssin tyyppi sienisoluissa.[12]Normark & Schönebeck ovat raportoineet, että 5-FC-resistenttien kantojen kaksi eri fenotyyppiä voidaan tunnistaa:[10]5-FC ei vaikuta luokan 1 resistenssifenotyypin kantoihin korkeina pitoisuuksina (nämä ovat täysin (luonnostaan) resistentit kannat), kun taas luokan 2 kannat ovat herkkiä 5-FC:lle pieninä pitoisuuksina, mutta pitkän altistuksen jälkeen 5-FC:lle (jopa korkeilla pitoisuuksilla) kehittyy vastustuskyky (näiden sanotaan olevan osittain resistenttejä tai hankkinut resistenssin). Resistenssin kehittyminen jälkimmäisissä kannoissa johtuu todennäköisesti ei-herkkien mutanttien valinnasta, mikä johtaa sekundaariseen resistenttiin populaatioon.[9] Resistenssin esiintyvyys 5-FC:tä vastaan vaihtelee lajeittain.20 Jopa 7–8 % luonnostaan resistenteistä kannoista löytyy C. albicansin, määrittelemättömän candidan ja Torulopsis glabratan esikäsittelyisolaateista. C. neoformansilla resistenssin ilmaantuvuus on pienempi (1–2 %), mutta Candida spp. C. albicansia lukuun ottamatta se on 22 %, koska esiintyy yleensä vähemmän herkkiä lajeja, kuten Candida tropicalis ja Candida krusei[13]. Primaarisen 5-FC-resistenssin tarkka ilmaantuvuus ei ole selvä. Eri tutkijat raportoivat, että Candida spp[14]. Mahdollisia tekijöitä, jotka vaikuttavat tähän laajaan valikoimaan, ovat käytetyt herkkyysmenetelmät, paikalliset tekijät, joihin liittyy sienilääkkeiden käyttö, ja erot eri Candida spp.[14]. |
| Farmakokinetiikka ja annostus | 5-FC imeytyy erittäin nopeasti ja lähes täydellisesti: 76–89 % on biologisesti hyödynnettävissä oraalisen annon jälkeen.[16]Potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta, huippupitoisuudet seerumissa ja muissa kehon nesteissä saavutetaan 1–2 tunnin kuluessa.[15, 16]. 5-FC tunkeutuu hyvin useimpiin kehon alueisiin, mukaan lukien aivo-selkäydinnesteeseen, lasiaiseen ja vatsakalvon nesteisiin, sekä tulehtuneisiin niveliin, koska se on pienikokoinen ja vesiliukoinen, eikä seerumin proteiinit sido sitä suuressa määrin[15-17]. 5-FC eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta, ja lääkkeen plasmapuhdistuma liittyy läheisesti kreatiniinipuhdistumaan[15, 17]. 5-FC metaboloituu vain vähän maksassa. Eliminaatio munuaisten kautta tapahtuu glomerulussuodatuksen kautta; ei tapahdu tubulaarista resorptiota tai eritystä. 5-FC:n puoliintumisaika on noin 3–4 tuntia potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta, mutta sitä voidaan pidentää jopa 85 tuntiin potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.[12, 16, 18]Munuaisten vajaatoiminta muuttaa 5-FC-farmakokinetiikkaa, koska se hidastaa imeytymistä, pidentää seerumin puoliintumisaikaa ja vähentää puhdistumaa[15]. 5-FC:n näennäinen jakautumistilavuus lähestyy kehon kokonaisveden määrää, eikä munuaisten vajaatoiminta muuta sitä. Annostusta on muutettava potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Erilaisia suosituksia on annettu[15-18]. Daneshmend & Warnock ovat ehdottaneet seuraavia ohjeita 5-FC:n antamiseksi munuaisten vajaatoimintapotilaille.[15]. In patients with a creatinine clearance of >40 ml/min, tulee käyttää normaaliannosta 37,5 mg/kg 6 tunnin välein. Jos kreatiniinipuhdistuma on 20–40 ml/min, suositeltu annos on 37,5 mg/kg 12 tunnin välein. Potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing. |
| Toksisuus ja sivuvaikutukset | 5-FC:llä tiedetään olevan joitain suhteellisen pieniä sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, ja sillä on myös vakavampia sivuvaikutuksia, kuten maksatoksisuus ja luuytimen lama. Ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia, yleisimmät ja vähiten haitalliset 5-FC-hoitoon liittyvät sivuvaikutukset, ovat pahoinvointi, ripuli ja toisinaan oksentelu ja hajanainen vatsakipu. Niitä esiintyy noin 6 %:lla 5-FC:llä hoidetuista potilaista[18]. Vaikka nämä sivuvaikutukset eivät yleensä ole vakavia; kaksi haavaista paksusuolentulehdusta ja suolen perforaatiota on raportoitu[19]. Maksatoksisuutta voi esiintyä 5-FC-hoidon aikana. Useimmissa tapauksissa siihen liittyy seerumin transaminaasi- ja alkalisen fosfataasin pitoisuuksien nousu[20]. Maksatoksisuuden ilmaantuvuus on 0 - 25 %[20]. Vakavin 5-FC-hoitoon liittyvä toksisuus on luuytimen lama. Vakavasta tai henkeä uhkaavasta leukosytopeniasta, trombosytopeniasta ja/tai pansytopeniasta on raportoitu useita[21-23]. 5-FC:n toksisuusmekanismia ei vieläkään täysin ymmärretä. On todennäköistä, että jotkin 5-FC:n aiheuttamista sivuvaikutuksista, kuten maksatoksisuus ja luuytimen lama, ovat annosriippuvaisia, vaikka kaikki raportit eivät tue tätä teoriaa. Lisäksi on oletettu, että 5-FC:n muuttuminen tietyiksi metaboliiteiksi, erityisesti 5-FU:ksi, voisi olla yksi 5-FC:hen liittyvän toksisuuden kehittymismekanismeista. |
| Viitteet |
Heidelberg C, Chaudhuri NK, Danneberg P et ai. Fluoratut pyrimidiinit, uusi luokka kasvaimia inhiboivia yhdisteitä. Nature 1957; 179(4561): 663–666 Grunberg E, Titsworth E, Bennett M. 5-fluorosytosiinin kemoterapeuttinen aktiivisuus. Antimicrob Agents Chemother 1963; 161:566-568 Tassel D, Madoff MA. Candida-sepsiksen ja Cryptococcus-meningiitin hoito 5-fluorosytosiinilla. Uusi antifungaalinen aine. JAMA 1968; 206(4): 830–832 Benson JM, Nahata MC. Systeemisten sienilääkkeiden kliininen käyttö. Clin Pharm 1988; 7(6): 424–438 Scholer, HJ (1980). Flusytosiini. In Antifungal Chemotherapy, (Speller, DCE, toim.), s. 35–106. Wiley, Chichester. Waldorf AR, Polak A. 5-fluorosytosiinin vaikutusmekanismit. Antimicrob Agents Chemother 1983; 23(1):79–85 Diasio RB, Bennett JE, Myers CE. 5-fluorosytosiinin vaikutustapa. Biochem Pharmacol 1978; 27(5):703–707 Polak, A. & Scholer, HJ (1975). 5-fluorosytosiinin vaikutustapa ja resistenssimekanismit. Kemoterapia 21, 113–30. Polak, A. (1977). 5-Fluorosytosiinin nykyinen tila, jossa on erityisiä viittauksia vaikutustapaan ja lääkeresistenssiin. Contributions to Microbiology and Immunology 4, 158–67. Normark, S. & Schönebeck, J. (1973). In vitro -tutkimukset 5-fluorosytosiiniresistenssistä Candida albicansissa ja Torulopsis glabratassa. Antimikrobiset aineet ja kemoterapia 2, 114–21. Fasoli, M. & Kerridge, D. (1988). Fluoropyrimidiiniresistenttien mutanttien eristäminen ja karakterisointi kahdessa Candida-lajissa. Annals of the New York Academy of Sciences 544, 260–3. Francis, P. & Walsh, TJ (1992). Flusytosiinin kehittyvä rooli immuunipuutteellisilla potilailla: uusia näkemyksiä turvallisuudesta, farmakokinetiikkasta ja sienilääkkeistä. Clinical Infectious Diseases 15, 1003–18. Medoff, G. & Kobayashi, GS (1980). Strategiat systeemisten sieni-infektioiden hoidossa. New England Journal of Medicine 302, 145–55. Armstrong, D. & Schmitt, HJ (1990). Vanhat lääkkeet. Teoksessa Chemotherapy for Fungal Diseases, (Ryley, JF, toim.), s. 439–54. Springer-Verlag, Berliini. Daneshmend, TK & Warnock, DW (1983). Systeemisten sienilääkkeiden kliininen farmakokinetiikka. Clinical Pharmacokinetics 8, 17–42. Cutler, RE, Blair, AD & Kelly, MR (1978). Flusytosiinin kinetiikka potilailla, joilla on normaali ja heikentynyt munuaisten toiminta. Clinical Pharmacology and Therapeutics 24, 333–42. Block, ER, Bennett, JE, Livoti, LG, Klein, WJ, MacGregor, RR & Henderson, L. (1974). Flusytosiini ja amfoterisiini B: hemodialyysin vaikutukset plasman pitoisuuteen ja puhdistumaan. Tutkimuksia ihmisestä. Annals of Internal Medicine 80, 613–7. Schönebeck, J., Polak, A., Fernex, M. & Scholer, HJ (1973). Farmakokineettiset tutkimukset suun kautta otettavasta antimykoottisesta aineen 5-fluorosytosiinista henkilöillä, joilla on normaali ja heikentynyt munuaisten toiminta. Kemoterapia 18, 321–36. Benson, JM & Nahata, MC (1988). Systeemisten sienilääkkeiden kliininen käyttö. Clinical Pharmacy 7, 424–38. Bennet, JE (1977). Flusytosiini. Annals of Internal Medicine 86, 319–21. Kauffman, CA & Frame, PT (1977). 5-fluorosytosiinihoitoon liittyvä luuydintoksisuus. Antimikrobiset aineet ja kemoterapia 11, 244–7. Schlegel, RJ, Bernier, GM, Bellanti, JA, Maybee, DA, Osborne, GB, Stewart, JL et ai. (1970). Vaikea kandidoosi, johon liittyy kateenkorvan dysplasia, IgA-puutos ja plasman antilymfosyyttivaikutus. Pediatrics 45, 926–36. Meyer, R. & Axelrod, JL (1974). Flusytosiinin aiheuttama kuolemaan johtava aplastinen anemia. Journal of the American Medical Association, 228, 1573. |
| Kuvaus | 5-Fluorosytosiini (5-FC), fluorattu pyrimidiinianalogi, on synteettinen antimykoottinen aihiolääke, jonka sytosiinideaminaasi muuntaa 5-fluorourasiiliksi. 5-Fluorourasiili, laajalti käytetty sytotoksinen lääke, metaboloituu edelleen fluoratuiksi ribo- ja deoksiribonukleotideiksi, mikä johtaa DNA- ja proteiinisynteesin estymiseen, jolla on useita vaikutuksia, mukaan lukienCandidalajit jaC. neoformansinfektiot ja sytotoksisuus syöpäsoluja kohtaan. Yhdessä retroviruksen replikoituvan vektorin kanssa, joka sisältää sytosiinideaminaasia aihiolääkettä aktivoivan geenin, 5-FC:n on osoitettu eliminoivan selektiivisesti CT26- ja Tu-2449-kasvainsolujain vitro(IC50s=4.2 ja 1,5 μM, vastaavasti) ja parantaa merkittävästi eloonjäämistä ja pienentää kasvaimen kokoa (annoksella 500 mg/kg) kahdessa eri syngeenisessä hiiren glioomamallissa. |
| Kemialliset ominaisuudet | Valkoinen kiteinen kiinteä aine |
| Alkuperäinen | Ancobon, Roche, Yhdysvallat, 1972 |
| Käyttää | 5-FC on myrkyllinen antifungaalinen/antimikrobinen aine |
| Käyttää | 5-Fluorosytosiini toimii diabeteksen, sienten ja mikrobien vastaisena aineena. Se on hyödyllinen hoidettaessa vakavia infektioita, jotka johtuvat herkistä Candida- tai Cryptococcus neoformans -kannoista ja kromomykoosista. Lisäksi sitä käytetään TMP-biosynteesin tutkimuksissa. |
| Määritelmä | ChEBI: Flusytosiini on organofluoriyhdiste, joka on sytosiini, joka on substituoitu kohdassa 5 fluorilla. Antifungaalisen 5-fluorourasiilin aihiolääke, jota käytetään systeemisten sieni-infektioiden hoitoon. Sillä on rooli aihiolääkkeenä. Se on organofluoriyhdiste, pyrimidoni, aminopyrimidiini, nukleosidianalogi ja pyrimidiinin sienilääke. Se on toiminnallisesti sukua sytosiinille. |
| Indikaatioita | Flucytosiini (Ancobon) on synteettinen, fluorattu pyrimidiini, joka on rakenteellisesti sukua fluorourasiilille (FU) ja floksuridiinille. Se voi olla fungistaattinen ja fungisidinen. Vaikka sitä käytetään useammin Candida- ja Cryptococcus-bakteerien aiheuttamien systeemisten infektioiden hoidossa, dermatologiset käyttöaiheet voivat sisältää kromomykoosin, sporotrikoosin, Cladosporium- ja Sporothrix-lajeista johtuvat infektiot. Se on yleensä tehoton Aspergillus-lajeja vastaan. |
| Valmistusprosessi | 5-fluorourasiilin valmistus on annettu kohdassa "Fluorourasiili". Kuten US-patentissa 3 040 026 kuvataan, 5-fluorourasiilille suoritetaan seuraavat vaiheet flusytosiinin saamiseksi. Vaihe 1: 2, 4-Dikloori-5-fluoripyrimidiini - Seos, jossa on 104 grammaa (0,8 mol) 5-fluorourasiilia, 1 472 grammaa (9,6 mol) fosforioksikloridia ja 166 grammaa (1,37 mol) dimetyylianiliinia sekoitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen fosforioksikloridi poistettiin tislaamalla 18 - 22 mm:ssä ja 22 - 37 asteessa. Jäännös kaadettiin sitten voimakkaasti sekoitettuun seokseen, jossa oli 500 ml eetteriä ja 500 grammaa jäätä. Eetterikerroksen erottamisen jälkeen vesikerros uutettiin 500 ml:lla, sitten 200 ml:lla eetteriä. Yhdistetyt eetterifraktiot kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja eetteri poistettiin tyhjötislauksella 10 - 22 °C:ssa. Jäännös, keltainen kiinteä aine, joka sulaa 37 - 38 asteessa, painoi 120 grammaa, mikä vastaa 90 %:n saantoa. Tyhjiötislaus 115 grammasta tätä materiaalia 74 - 80 asteessa (16 mm) antoi 108 grammaa valkoista kiinteää ainetta, joka suli 38 - 39 asteessa, mikä vastaa 84,5 %:n saantoa. Vaihe 2: 2-Kloori-4-Amino-5-Fluoripyrimidiini - 10.0 gramman liuokseen (0.{{27} }6 mol) 2,4-dikloori-5-fluoripyrimidiiniä 100 ml:ssa etanolia, 25 ml väkevää ammoniakin vesiliuosta lisättiin hitaasti. Tuloksena oli hieman opalisoiva liuos. Lämpötila nousi vähitellen 35 asteeseen. Sitten liuos jäähdytettiin jäissä 18 asteeseen ja pysyi sen jälkeen alle 30 asteen lämpötilassa. Kolmen tunnin kuluttua Volhard-titraus osoitti, että 0,0545 mol klooria oli läsnä ionisessa muodossa. Säilytys jääkaapissa yön yli johti jonkin verran ammoniumkloridin kiteytymiseen. Valkoinen liete, joka muodostui reaktioseoksen haihduttamisesta 40 °C:ssa, lietettiin 75 ml:aan vettä, suodatettiin ja pestiin kloridista. Tyhjössä kuivaamisen jälkeen tuote suli 196,5 - 197,5 astetta, saanto 6,44 grammaa. Emäliuosten haihdutus tuotti toisen 0,38 gramman sadon, mikä nosti kokonaissaannon 6,82 grammaan (79,3 %). Vaihe 3: 5-Fluorosytosiini - Liete, jossa on 34.0 grammaa (0,231 mol) 2-kloori-4- amino-5-fluoripyrimidiiniä 231 ml:ssa väkevää kloorivetyhappoa kuumennettiin vesihauteessa 93 - 95 astetta 125 minuuttia. Reaktiota seurattiin ultraviolettispektrofotometrialla käyttäen absorptiota 245, 285 ja 300 mμ:lla ohjeena. Absorptio 300 mμ:ssä nousi maksimissaan 120 minuutin kuluttua ja laski sitten hieman. Kirkas liuos jäähdytettiin 25 asteeseen jäähauteessa, sitten haihdutettiin kuiviin tyhjössä 40 asteessa. Kolme kertaa veteen liettämisen ja uudelleen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin 100 millilitraan vettä. Tähän jäissä jäähdytettyyn liuokseen lisättiin tipoittain 29 ml väkevää ammoniakkia. Syntynyt sakka suodatettiin, pestiin kloridista vapaaksi vedellä, sitten alkoholilla ja eetterillä. Tyhjössä 65 asteessa kuivaamisen jälkeen tuote painoi 22,3 grammaa. Vielä 6,35 grammaa saatiin haihduttamalla emäliuos, jolloin saatiin yhteensä 28,65 grammaa (96,0 %). |
| Tuotenimi | Ancobon (Valeant). |
| Terapeuttinen toiminto | Antifungaalinen |
| Antimikrobinen aktiivisuus | Vaikutusspektri rajoittuu Candida spp.:iin, Cryptococcus spp. ja jotkut sienet, jotka aiheuttavat kromoblastomykoosia. |
| Hankittu vastus | Noin 2–3 Candida spp. isolaatit (joissakin keskuksissa enemmän) ovat resistenttejä ennen hoidon aloittamista, ja resistenssi voi kehittyä hoidon aikana. Yleisin resistenssin syy näyttää olevan uridiinimonofosfaattipyrofosforylaasientsyymin häviäminen. |
| Farmaseuttiset sovellukset | Synteettinen fluorattu pyrimidiini, joka on saatavana suonensisäistä infuusiota tai oraalista antoa varten. |
| Biochem/physiol Actions | Nukleosidianalogi, jolla on antifungaalista vaikutusta. 5-FC deaminoituu sytosiinideaminaasilla 5-fluorourasiilituotteeksi, mikä johtaa RNA:n väärinkoodaukseen. 5-Fluorosytosiini estää DNA- ja RNA-synteesiä ja häiritsee ribosomaalisten proteiinien synteesiä. |
| Toimintamekanismi | Flusytosiini (5-flucytosine, 5-FC; Ancoban) on sytosiinin fluorattu pyrimidiinianalogi, joka alun perin syntetisoitiin mahdollista käyttöä varten antineoplastisena aineena. Se on tarkoitettu vain herkkien Candida- ja Cryptococcus spp -kantojen aiheuttamien vakavien systeemisten infektioiden hoitoon. 5-fluorosytosiinin (5-FC) vaikutusmekanismia on tutkittu yksityiskohtaisesti. Lääke pääsee sienisolun aktiivisella kuljetuksella ATPaasien päällä, jotka normaalisti kuljettavat pyrimidiinejä. Solun sisällä 5-fluorosytosiini deaminoituu sytosiinideaminaasin katalysoimassa reaktiossa, jolloin saadaan 5-fluorourasiilia (5-FU). 5-Fluoriurasiili on lääkkeen aktiivinen metaboliitti.5-Fluorourasiili osallistuu sekä ribonukleotidisynteesin että deoksiribonukleotidisynteesin reitteihin. Fluoribonukleotiditrifosfaatit liitetään RNA:han, mikä aiheuttaa virheellisen RNA-synteesin. Tämä reitti aiheuttaa solukuoleman. Deoksiribonukleotidisarjassa 5-fluorideoksiuridiinimonofosfaatti (F-dUMP) sitoutuu 5,10-metyleenitetrahydrofolihappoon ja katkaisee tymidylaattisynteesiä ruokkivan yhden hiilen substraatin. Siksi DNA-synteesi estetty. |
| Farmakologia | 5-FC imeytyy hyvin suun kautta, ja sen biologinen hyötyosuus on yli 90 %. Puoliintumisaika seerumissa on 3-5 tuntia, ja seerumipitoisuudet saavuttavat huippunsa 4-6 tunnin kuluttua kerta-annoksesta.Lääke jakautuu laajalti kehon nesteisiin, ja aivo-selkäydinnesteen tasot ovat 60-80 % seerumipitoisuudesta. Lääke myös tunkeutuu hyvin virtsaan, kammionnesteeseen ja keuhkoputkien eritteisiin. Minimaalinen seerumin proteiinisitoutuminen mahdollistaa yli 90 % kustakin annoksesta erittymisen virtsaan; annosta on pienennettävä merkittävästi, jos kyseessä on munuaisten vajaatoiminta. 5-FC voidaan poistaa sekä hemodialyysillä että peritoneaalidialyysillä. 5-FC:n muuttuminen myrkyllisiksi metaboliiteiksi voi tapahtua nisäkässoluissa rajoitetusti, mikä selittää 5-FC-myrkyllisyyden. |
| Farmakokinetiikka | Imeytyminen suun kautta: Täydellinen Cmax25 mg/kg 6-tunti suun kautta: 70–80 mg/l 1–2 tunnin kuluttua Plasman puoliintumisaika: 3–6 tuntia Jakautumistilavuus: 0,7–1 l/kg Plasman proteiineihin sitoutuminen c. 12 % Imeytyminen on hitaampaa munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä, mutta huippupitoisuudet ovat korkeammat. Aivo-selkäydinnesteen tasot ovat noin 75 % samanaikaisesta seerumin pitoisuudesta. Yli 90 % flusytosiiniannoksesta erittyy virtsaan muuttumattomassa muodossa. Puoliintumisaika seerumissa on paljon pidempi munuaisten vajaatoiminnassa, mikä edellyttää annostusohjelman muuttamista: potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 40 ml/min, annosväli tulee kaksinkertaistaa 12 tuntiin; vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa annosväliä tulee edelleen pidentää kerran vuorokaudessa tai harvemmin, perustuen säännöllisiin seerumin lääkepitoisuuden mittauksiin. |
| Kliininen käyttö | Flusytosiinilla on merkittävää antifungaalista vaikutusta C. albicansia, muita Candida spp.:tä, C. neoformansia ja kromomykoosista vastuussa olevia sieni-organismeja vastaan. 5-FC:tä ei pidetä näiden sieni-infektioiden suosituimpana lääkkeenä, mutta se on edelleen hyödyllinen osana systeemisen kandidiaasin ja kryptokokkimeningiitin yhdistelmähoitoa sekä vaihtoehtoisena lääkkeenä kromomykoosin hoitoon. Kun sitä käytetään monoterapiana, vastustuskyky ja kliininen epäonnistuminen ovat yleisiä. Mahdollisia lääkeresistenssin mekanismeja ovat sienen solukalvon läpäisevyyden väheneminen ja sienten sytosiinideaminaasin vähentynyt taso. Amfoterisiini B:n ja flusytosiinin yhdistelmähoito kryptokokkien aiheuttaman aivokalvontulehduksen ja syvälle juurtuneiden Candida-infektioiden, kuten septisen niveltulehduksen ja aivokalvontulehduksen, hoidossa mahdollistaa amfoterisiini B:n annostuksen pienentymisen ja estää 5-FC-resistenssin syntymisen. Kun käytetään suurempia annoksia amfoterisiini B:tä, yhdistelmähoito 5-FC:n kanssa ei tuota kliinistä lisähyötyä paitsi Candida endoftalmiitin hoidossa, jossa kudosten tunkeutuminen on edelleen ongelmallista. |
| Kliininen käyttö | kandidoosi (yhdistelmänä amfoterisiini B:n tai flukonatsolin kanssa) Kryptokokkoosi (yhdistelmänä amfoterisiini B:n tai flukonatsolin kanssa) Flusytosiinipitoisuuksien seuranta on toivottavaa kaikille potilaille ja pakollista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville. |
| Sivuvaikutukset | Pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu ja ripuli ovat yleisiä. Vakavia sivuvaikutuksia ovat myelosuppressio ja maksatoksisuus; niitä esiintyy useammin, kun seerumipitoisuus ylittää 100 mg/l. Amfoterisiini B:n nefrotoksiset vaikutukset voivat johtaa kohonneisiin flusytosiinipitoisuuksiin veressä, ja jälkimmäisen lääkkeen tasoja tulee seurata, kun näitä yhdisteitä annetaan yhdessä. Kun 5-FC:tä määrätään yksinään potilaille, joilla on normaali munuaisten toiminta, voi esiintyä ihottumaa, mahalaukun vaivoja, ripulia ja maksaentsyymiarvojen nousua. |
| Synteesi | Flusytosiini, 5-fluorosytosiini (35.4.4), syntetisoidaan fluorourasiilista (30.1.3.3). Fluoriurasiili saatetaan reagoimaan fosforioksikloridin kanssa dimetyylianiliinissa, jolloin muodostuu 2,4-dikloori-5-fluoripyrimidiini (35.4.2), joka saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, jolloin saadaan tuote, joka on substituoitu kloorilla pyrimidiinirenkaan neljännessä asemassa. -4-amino- 2-kloori-5-fluoripyrimidiini (35.4.3). Tämän yhdisteen kloorivinyylifragmentin hydrolyysi kloorivetyhappoliuoksessa antaa halutun flusytosiinin. Vaihtoehtoinen synteesitapa on valmistaa flusytosiinia fluorourasiilin esiasteesta – 5-fluori-2-metyylitiourasiilista (30.1.3.2) käyttämällä jokseenkin analogista kaaviota. Käsittelemällä 5-fluori-2-metyylitiourasiilia (30.1.3.2) fosforipentakloridilla saadaan 4-kloori-5-fluori-2-metyylitiopyrimidiiniä (35.4.5), joka saatettuaan reagoimaan ammoniumin kanssa muuttuu 4-amino-5-fluori-2-metyylitiopyrimidiiniksi (35.4.6). Metyylitiovinyylifragmentin hydrolyysi käyttäen väkevää bromivetyhappoa antaa halutun flusytosiinin.  |
| Lääkkeiden yhteisvaikutukset | Mahdollisesti vaaralliset yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa Sytarabiini: flusytosiinin pitoisuus mahdollisesti vähentynyt. |
| Aineenvaihdunta | Flusytosiini itsessään ei ole sytotoksinen, vaan pikemminkin aihiolääke, jonka sienet ottavat vastaan ja metaboloivat 5-fluorourasiiliksi (5-FU) sienen sytidiinideaminaasilla. Sitten 5-FU muuttuu 5-fluorodeoksiuridiiniksi, joka tymidylaattisyntaasin estäjänä häiritsee sekä proteiinin että RNA:n biosynteesiä. 5-Fluorourasiili on sytotoksinen ja sitä käytetään syövän kemoterapiassa. Ihmisen solut eivät sisällä sytosiinideaminaasia, eivätkä siksi muuta flusytosiinia 5-FU:ksi. Jotkut suolistofloorat kuitenkin muuttavat lääkkeen 5-FU:ksi, joten ihmiselle myrkyllisyys johtuu tästä aineenvaihdunnasta. |
| Fluorosytosiinin valmistustuotteet ja raaka-aineet |
| Raakamateriaalit | Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->Fosforioksikloridi |
| Valmistustuotteet | 2',3'-di-O-asetyyli-5'-deoksi-5-fuluro-D-sytidiini |
Suositut Tagit: fluorosytosiini, Kiinan fluorosytosiinin valmistajat, toimittajat, tehdas
Pari: Difenyylisulfoni
Seuraava: Metaanisulfonihappoanhydridi
Saatat myös pitää
Lähetä kysely
