Tuotteet

Etusivu / Tuotteet/ Biokemiallinen tekniikka / Nukleosidilääkkeet

5-Fluorourasiili

Tuotteen esittely

5-Fluorourasiili Perustiedot

Antimetaboliitti Farmakokinetiikka Käyttöaiheet Lääkkeiden yhteisvaikutus Haittavaikutukset ja varotoimet Fluorofuuri Kemiallinen ominaisuus Käyttötarkoitukset Valmistusmenetelmät

Tuotteen nimi:	5-Fluorourasiili
Synonyymit:	[180]-5-Fluoriurasiili; 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni, 5-fluori-;2,4-diokso-5-fluoripyrimidiini;3h)-pyrimidiinidioni,{ {14}}fluori-4(1h;5-farasiili;5-Flourasyyli;Fluoroplex;fluori-urasiili
CAS:	51-21-8
MF:	C4H3FN2O2
MW:	130.08
EINECS:	200-085-6
Tuoteryhmät:	Inhibiittorit; Syöpälääkkeet; Nukleotidit ja nukleosidit; Biokemia; Kemialliset reagenssit farmakologiseen tutkimukseen; Nukleobemäkset ja niiden analogit; PYRIMIDiini; Farmaseuttiset raaka-aineet jäähapot; Emäkset ja niihin liittyvät reagenssit; Tegafur Carmofur; Nukleotids; API:t; Antitumor; Välituotteet ja hienokemikaalit; Farmaseuttiset tuotteet; Farmaseuttinen välituote; Inhibiittori; Metaboliitit ja epäpuhtaudet, nukleotidit, emäkset ja niihin liittyvät reagenssit, kemianteollisuus, talous- ja lääketeollisuus{0} }
Mol-tiedosto:	51-21-8.mol

5-Fluorourasiilin kemialliset ominaisuudet

Sulamispiste	282-286 aste (dec.) (lit.)
Kiehumispiste	{{0}} astetta /0,1 mmHg
tiheys	1,4593 (arvio)
säilytyslämpötila	2-8 astetta
liukoisuus	H₂O: 10 mg/ml, kirkas
muodossa	jauhe
pka	pKa 8.0±0.1 (H2O) (Epävarma);3.0±0.1(H2O) (Epävarma)
väri	valkoinen
PH	4.{1}}.3 (10g/l, H2O, 20 astetta)
Vesiliukoisuus	12.2 g/L 20 ºC
Herkkä	Ilmaherkkä
Merck	14,4181
BRN	127172
Vakaus:	Vakaa. Valoherkkä. Palava. Yhteensopimaton vahvojen hapettimien, vahvojen emästen kanssa.
InChiKey	GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N
CAS-tietokannan viite	51-21-8(CAS-tietokannan viite)
NIST Chemistry Reference	2, 4-Pyrimidiinidioni, 5-fluori-(51-21-8)
IARC	3 (Vide 26, Sup 7) 1987
EPA-ainerekisterijärjestelmä	5-Fluoriurasiili (51-21-8)

Turvallisuustieto

Vaarakoodit	Xn, T, C, Xi
Riskilausunnot	22-20/21/22-52-25
Turvallisuuslausunnot	36-36/37-36/37/39-22-45-26
RIDADR	YK 2811 6.1/PG 3
WGK Saksa	3
RTECS	YR0350000
F	10-23
Vaara Huomautus	Ärsyttävä/erittäin myrkyllinen
TSCA	T
Vaaraluokka	6.1
Pakkausryhmä	III
HS koodi	29335995
Vaarallisten aineiden tiedot	51-21-8(Data vaarallisista aineista)
Myrkyllisyys	LD50 suun kautta kaniinilla: 230 mg/kg

KTT-tiedot

Palveluntarjoaja	Kieli
5-Fluoripyrimidiini-2,4-dioni	Englanti
SigmaAldrich	Englanti
ACROS	Englanti
ALFA	Englanti

5-Fluorourasiilin käyttö ja synteesi

Antimetaboliitti	5-fluorourasiili on lyhenne sanoista fluorurasiili, ja se on pyrimidiinin antimetaboliitteja, 5-fluorourasiili fluorourasiilina pyrimidiinin antimetaboliteille, on tällä hetkellä kliinisesti yleisesti käytetty kemoterapia lääke, joka vaikuttaa proliferaatioon, voi estää tymiinin muodostumista, estää DNA-biosynteesi, mikä estää syöpäsolujen kasvua. Kliinisesti sitä käytetään ruoansulatuskanavan kasvainten, kuten mahasyövän, paksusuolensyövän, maksasyövän ja niin edelleen, hoitoon. Rintasyövässä munasarjasyöpä, keuhkosyöpä, virtsarakkosyöpä, kohdunkaulan syöpä, haimasyöpä ja niin edelleen ovat myös tehokkaita. Sveitsiläisen tuotannon ihosyövän hoitovoide, joka sisältää 5 % tuotteista, käytetään pääasiassa aktiinisen keratoosin ja seniilikeratoosin hoitoon, syöpää edeltävään ihottumaan, yksittäiseen ja moninkertaiseen matalaan tyvisolusyöpään, karsinooman radioaktiiviseen ihovaurioon ja pinnalliseen tyvisolusyöpään. 5-fluorourasiili muuttaa ensimmäiset 5-fluori-2-deoksiureapyrimidiininukleotidit in vivo ja tymidylaattisyntaasin esto, mikä estää ureapyrimidiinideoksiribonukleotidi-tymidiinin transformaation, mikä vaikuttaa DNA:n biosynteesiin. Samaan aikaan se voidaan liittää RNA:han estämällä urea-etyylipyridiiniä ja herahappoa liitettiin RNA:han ohjaamaan RNA-synteesin estämistä. Tämä lääke on pääasiassa maksan aineenvaihdunnassa, suurin osa hajoaa hiilidioksidiksi, joka vapautuu hengityksestä, harvoin virtsasta. Suun kautta imeytyminen on erilaista; laskimoon annon jälkeen pitoisuudet plasmassa laskevat nopeasti kahdessa tunnissa; staattinen muistiinpano voi saapua aivo-selkäydinnesteeseen (CSF) 30 minuutin sisällä ja säilyttää 3 tunnin ajan; jatkuvan suonensisäisen infuusion toksisuus on kevyempää kuin suonensisäinen injektio; suonen lääkkeen vaikutusta verrataan oraaliseen korkeaan. 5-fluorourasiilin myrkyllisyys lisääntymiselle on suurempi kuin ei-proliferoituvien solujen, mutta ei ilmeistä solusyklispesifisyyttä. Resistenssi 5-FU:lle voi lisätä puuttuvan entsyymin tai tymidylaattisyntetaasin aktiivisuutta. Yllä olevat tiedot on editoinut Chemicalbook Hayan.
Farmakokinetiikka	Koska 5-fluorourasiilin imeytyminen on epävakaa, perinteinen oraalinen (Euroopassa voidaan saada suun kautta otettavasta valmistuksesta). Yleinen suonensisäinen anto, Voimme myös ottaa transarteriaalisen annon, jotta päästään suoraan kasvaimeen (esim. maksan metastaasit maksavaltimon kautta) ja ruiskutetaan suoraan kehon ontelon infiltraationesteeseen (kuten munasarjasyöpä). Laskimonsisäisen injektion plasman puoliintumisaika on 7,5-10 minuuttia, 3 tunnin kuluttua plasmassa oleva lääke ei ole muuttunut. Solunsisäiset lääkeainetasot kestävät paljon pidempään. Maksan fluorourasiilia käytetään aineenvaihduntaan; 60-80 % 8-12 tunnissa hengitysteiden hiilidioksidipäästönä ja 15 % 6 tunnissa teknisesti muuttumattomana virtsasta. Lääke voi päästä eritteeseen ja aivo-selkäydinnesteeseen (CSF). Se on olemassa plasman fluorourasiilin määritysmenetelmä.
Indikaatioita	Se on kliininen rintasyövän, ruoansulatuskanavan syövän, munasarjasyövän ja primaarisen bronkogeenisen keuhkojen adenokarsinooman adjuvanttikemoterapian ja palliatiivisen hoidon hoidossa; on myös pahanlaatuisen hydatidiformisen myyrän, koriokarsinooman, virtsarakon syövän seroosin ja pään ja kaulan pahanlaatuisten kasvainten ja maksasyövän kemoterapialääkkeiden hoidossa. 5 % 5-fluorourasiilia sisältävää dermatologista topikaalista voidetta käytetään aktiinisen keratoosin, aktiinisen keiliitin, Bowenin taudin, Queyratin erytroplasian, Bowenoid papuloosin, condyloma acuminatumin, vitiligon, jäkäläamyloidoosin, disseminoituneen wartoosin, flatatos pinnallisen wartsokerin hoidossa. , psoriaasi, kuivan ihosairauden väri, pinnallinen tyvisoluepitelioomataulukko jne.; intralesionaalinen injektio keratoakantoomakeloidin hoidossa.
Huumeiden vuorovaikutus	Ennen tämän lääkkeen käyttöä käytetään ensin metotreksaattia, 5-fluorourasiilinukleotidien muodostuminen lisääntyy lisäämällä solunsisäisen fosforibosyylipyrofosfaatin pitoisuutta. Allopurinoli voi muuttaa fluorourasiilin roolia. Sen metaboliitit, oksipurinoli, voivat estää orotaattifosforibosyylitransferaasia ja siten vähentää toksisuutta ja parantaa terapeuttista indeksiä. Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin aiheuttama tymidiinin ja muiden fluorourasiilin ja RNA:n ja tymidiinin nukleosidiyhdistelmien lisääntyminen voi viivästyttää fluorourasiilin hajoamista. Lääkeyhdistelmä ei kuitenkaan toistaiseksi merkittävästi parantanut kliinistä vaikutusta.
Haittavaikutukset ja varotoimet	Fluorourasiilin tärkein myrkyllinen vaikutus liittyy maha-suolikanavaan ja verisolujen tuotantojärjestelmään. Anoreksia, pahoinvointi ja oksentelu olivat yleisiä. Stomatiitti, nielun ruokatorven tulehdus ja ripuli ovat vieroitusoireita, muuten syntyy vakavia suun ja suoliston haavaumia. Ruoansulatuskanavan toksisuuden suonensisäinen anto on usein rajoittava annos. Päinvastoin, suuret annokset suonensisäistä injektiota, valkosolujen vähentäminen on annosta rajoittava toksisuus. Alhainen valkosolujen määrä ilmaantuu usein lääkkeissä ensimmäistä kertaa 7–14 päivän kuluttua. Trombosytopenia ei ole liian ilmeinen, ilmaantui 7-17-vuotiailla. Verisolujen määrän seuranta on välttämätöntä. Muita haittavaikutuksia ovat hiustenlähtö, ihottuma ja pigmentin rauhoittuminen. Oli akuutti ja krooninen sidekalvotulehdus. Reversiibeliä pikkuaivojen ataksiaa esiintyy 1 %:lla potilaista, mahdollisesti annokseen liittyvää, sitä esiintyy milloin tahansa hoitoprosessin aikana (usein muutaman kuukauden kuluttua). Pikkuaivojen jälkeen vetäytymisen merkit voivat kestää muutaman viikon. Sydänlihasiskemiaa esiintyi toisinaan 5-FU:n laskimonsisäisessä tippussa. Lääke eläimillä johtuu epänormaalista ja voi olla karsinogeeninen. Potilaiden maksatoiminnan vaurioita (esim. laajat maksametastaasit) fluorourasiilia tulee vähentää; Huono lääkitys saaneiden potilaiden ravitsemustilan tulee olla varovainen. Päivittäinen ajoittainen laskimonsisäinen tiputus 4–5 päivän ajan voi vähentää merkittävästi veren myrkyllisiä vaikutuksia. Kliinisen tutkimuksen tulokset tarkoittavat kuitenkin nopeaa injektiota tai suonensisäistä tiputusmenetelmää paremmuuden hoidossa. Pitkäaikaiseen suonensisäiseen tiputusinfuusioon voi liittyä kipua, punoitusta ja ihon hilseilyä käsien ja jalkojen kokonaissyndroomasta. Tämä lääke FDA:n raskausluokkaan D.
Fluorofur	Fluorofuuri on fluoriureapyrimidiinijohdannaisia, ja vaikutus on samanlainen fluorourasiilin kanssa, mutta kemoterapian indeksi on kaksinkertainen fluorourasiiliin verrattuna ja toksisuus on vain 1/4 - 1/6 fluorourasiilista. Se sopii maha-suolikanavan syövän ja rintasyövän hoitoon. Oraalisia, suonensisäisiä ja peräpuikkoja on kolme muotoa.
Kemiallinen ominaisuus	Se on valkoista tai valkoista kiteistä jauhetta. Mp on {{0}} aste (hajoaminen), 0,1 mol/l suolahappoliuoksella on suurin absorptio aallonpituudella 265 nm. Se liukenee heikosti veteen ja etanoliin, liukenematon kloroformiin ja eetteriin, liukenee laimeaan suolahappoon ja natriumhydroksidiliuokseen. Keskinkertainen myrkyllisyys, LD50 (hiiri, ip) on 230 mg/kg.
Käyttää	1. Sitä käytetään biokemiallisiin tutkimuksiin ja kasvainlääkkeisiin. 2. Se on kasvainten vastainen lääke, jota käytetään myös flusytosiinin synteesiin. 5-fluorourasiilia voidaan käyttää riisin tutkimuksessa biokemiallisissa tutkimuksissa, korvan erilaistumisessa, geneettisen aineenvaihdunnan mittauksessa ja kasvien kasvun kehitystutkimuksessa. 3. Sitä käytetään ruoansulatuskanavan syövän, pään ja kaulan syövän, gynekologisen syövän, keuhkosyövän, maksasyövän, virtsarakon syövän ja ihosyövän hoitoon. 4. Antimetaboliitit kasvainlääkkeitä. 5. Tuumorilääkkeet. Sillä on tietty vaikutus erilaisiin kasvaimiin, kuten ruoansulatuskanavan syöpään, rintasyöpään, munasarjasyöpään, korioniepiteelisyövän, kohdunkaulan syövän, maksasolusyöpään, virtsarakon syöpään, ihosyöpään (paikallinen), leukoplakiaan (paikallinen) jne. Haittavaikutukset pääasiassa ovat luuytimensiirto, ruoansulatuskanavan reaktio, vakavalla henkilöllä voi olla ripulia, paikallista pistoskohdan flebiittiä, joista muutamilla on hermostoreaktioita, kuten pikkuaivojen rappeuma ja ataksia. Lääkityksen aikana tulee tarkasti tarkistaa veri.
Valmistusmenetelmät	1. Sitä saadaan fluoridietyyliasetaatilla kondensaatiolla, syklisoinnilla ja hydrolyysillä. (1). Kondensoituminen, syklisaatio. Natriummetoksidi syötetään kuivaan ruostumattomasta teräksestä valmistettuun reaktioastiaan, sekoitetaan tyhjiössä natriummetoksidiksi valkoiseksi jauheeksi, jäähdytetään 50 asteeseen, lisätään tolueenia, sitten kylmää alle 10 asteeseen, tiputtamalla etyyliformiaattia. Lisäyksen jälkeen jäi alle 10 asteen, tippuva etyylifluoriasetaatti. Täysin, noin 30 asteen sekoitusreaktio 8 tuntia. Staattinen, saadaan vaaleankeltainen paksu seos. Kondensaatiotuotteeseen metanolin ja metyyli-isobutyyliureasulfaatin lisääminen, sekoittaminen ja kuumennus 66-70 asteeseen, palautusjäähdytysreaktio 6 tuntia. Metanolin talteenotto ilmakehän paineessa reaktiomateriaaliksi, joka näyttää ohutta tahnaa, sitten tyhjötislattua viskoosiksi toistaiseksi. Kuumennus, veteen liuottaminen, aktiivihiilen lisääminen, suodatus ja suodos väkevällä suolahapolla pH-arvoon 3-4, kiteytys, jäähdytys ja suodatus, käytä kylmää vettä suodatuskakun pesuun ja kiehuvaa vettä plasman upottamisen säätelyyn. tunnistaa, suodattaa, pesulla vedellä, kuivaamalla, 5-fluorourasiiliksi (-4-hydroksi-2-neljäksi happipyrimidiiniksi C5H5FN2O2. (2). Syklisaatiotuotteen 5-fluori{ hydrolyysi {18}}hydroksi-2-metoksipyrimidiini ja 20-prosenttisen kloorivetyhapon lisääminen 60 asteessa hydrolysoidaan 4 tunnin ajan, kun käsittelystä saadaan 5-fluorourasiili. 2. 2-metyylitio-5-fluorourasiili on happamissa olosuhteissa ja palautusjäähdytysjärjestelmässä 5-fluorourasiilin saamiseksi.
Kuvaus	5-Fluorourasiili (5-FU) on tymidylaattisyntaasin estäjän fluorodeoksiuridylaatin (FdUMP) aihiolääkemuoto. Se muuttuu myös aktiivisiksi metaboliiteiksi FUTP ja FdUTP, jotka aiheuttavat RNA- ja DNA-vaurioita.In vivo, 5-FU (15 mg/kg) yhdistettynä dosetakselin kanssa vähentää kasvaimen kasvua B88- ja CAL 27 -suun levyepiteelikarsinooman (OSCC) hiiren ksenograftimalleissa. 5-FU:ta sisältäviä formulaatioita on käytetty kolorektaalisten, rinta-, maha- ja haimasyöpien hoidossa.
Kemialliset ominaisuudet	Valkoinen tai lähes valkoinen kiteinen jauhe
Kemialliset ominaisuudet	Fluorourasiili on valkoinen kiteinen kiinteä aine. Käytännössä hajuton.
Alkuperäinen	Efudex, Roche, USA, 1962
Käyttää	5-Fluorourasiilia käytetään kasvainten vastaisena aineena peräaukon, rinta-, paksusuolen-, ruokatorven, maha-, haima- ja ihosyöpien hoidossa. Sitä käytetään itsemurha-inhibiittorina sen peruuttamattoman tymidylaattisyntaasin eston vuoksi. Sitä käytetään myös aktiinisten keratoosien ja Bowenin taudin hoidossa. Lisäksi se toimii tehokkaana antineoplastisena aineena kliinisessä käytössä. Tämän lisäksi se toimii DNA-synteesin estäjänä.
Käyttää	antineoplastinen, pyrimidiinin antimetaboliitti
Käyttää	5-Fluoriurasiili on doksifluridiinin (D556750) aktiivinen metaboliitti.
Käyttää	Tehokas antineoplastinen aine kliinisessä käytössä. Myös DNA-synteesin estäjä
Indikaatioita	Fluorourasiili (5-fluorourasiili, 5-fluorourasiili, Efudex, Adrucil) on halogenoitu pyrimidiinianalogi, joka on aktivoitava metabolisesti. DNA-synteesiä estävä aktiivinen metaboliitti on deoksiribonukleotidi 5-fluori-2'deoksiuridiini-S'-fosfaatti (FdUMP). 5- Fluorourasiili on selektiivisesti myrkyllinen proliferoituville soluille, ei proliferoituville soluille, ja se on aktiivinen sekä G1-- että S-vaiheessa. 5-fluorourasiilifluorourasiilin inhiboima kohdeentsyymi on tymidylaattisyntetaasi. metyleenitetrahydrofolaattidihydrofolaatti Hiiltä luovuttava kofaktori tälle reaktiolle on N⁵,N¹⁰metyleenitetrahydrofolaatti, joka muuttuu dihydrofolaatiksi. Pelkistetty folaattikofaktori sisältää allosteerisen kohdan tymidylaattisyntetaasissa, mikä mahdollistaa 5-FdUMP:n kovalenttisen sitoutumisen entsyymin aktiiviseen kohtaan.
Määritelmä	ChEBI: 5-fluorourasiili on nukleoemäksen analogi, joka on urasiili, jossa vety kohdassa 5 on korvattu fluorilla. Se on antineoplastinen aine, joka toimii antimetaboliittina – muuttuessaan aktiiviseksi deoksinukleotidiksi se estää DNA-synteesiä (estämällä deoksiuridyylihapon muuntamisen tymidyylihapoksi soluentsyymin tymidylaattisyntetaasi toimesta) ja siten hidastaa kasvaimen kasvua. Sillä on rooli ksenobioottina, ympäristökontaminanttina, radioherkistävänä aineena, antineoplastisena aineena, immunosuppressiivisena aineena ja antimetaboliittina. Se on nukleoemäksen analogi ja organofluoriyhdiste. Se on toiminnallisesti sukua urasiilille.
Valmistusprosessi	Seosta, jossa oli 200 grammaa (2 mol) kuivaa natriumfluoriasetaattia ja 442 grammaa (2.{4}} mol) dietyylisulfaattia, refluksoitiin 31 °C:n ajan. tuntia öljyhauteessa. Reaktioseos tislattiin sitten fraktiointikolonnin läpi, jolloin saatiin 177,3 grammaa raakaa etyylifluoriasetaattia, jonka kiehumisalue oli 116 - 120 astetta. Aine tislattiin uudelleen fraktiointikolonnin läpi, jolloin saatiin puhdistettua etyylifluoriasetaattia, joka kiehui 114 - 118 °C:ssa. 2-litraiseen, 3-kaulaiseen, pyöreäpohjaiseen pulloon, jossa oli sekoitin, tiputussuppilo ja palautusjäähdytin, laitettiin 880 ml absoluuttista dietyylieetteriä ja 47,6 grammaa (1,22 mol) kaliumia, leikattu. 5 mm:n paloiksi, ripustettiin siihen. 220 ml absoluuttista etanolia lisättiin tipoittain samalla sekoittaen, jolloin reaktiolämpö sai aikaan palautusjäähdytyksen. Kaliumin täydellisen liukenemisen saavuttamiseksi seosta refluksoitiin lopuksi höyryhauteessa. Sitten reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa ja seos, jossa oli 135 grammaa (1,22 mol) etyylifluoriasetaattia ja 96,4 grammaa (1,3 mol) juuri tislattua etyyliformiaattia, lisättiin tipoittain sekoittaen ja jäähdyttäen 2 tunnin aikana. ? tuntia. Kun etyyliformiaatin lisäys oli saatu päätökseen, reaktioseosta sekoitettiin vielä tunnin ajan samalla jäähdyttäen ja sen annettiin sitten seistä yön yli huoneenlämpötilassa. Tämän ajan lopussa muodostunut kiteinen sakka suodatettiin pois imulla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin tyhjiökiikaattorissa. Tuote sisälsi olennaisesti etyylifluoromalonaldehydaatin kaliumenolaattia (vaihtoehtoinen nimikkeistö, fluoromalonaldehydihapon etyyliesterin kaliumsuola). Seos, jossa on 103,6 grammaa (0,6 mol) juuri valmistettua etyylifluoromalonaldehydaattia kaliumenolaattia, 83,4 grammaa (0,3 mol) smetyyli-isotiouroniumsulfaattia ja 32,5 grammaa ( 0,6 mol) natriummetoksidia refluksoitiin sekoittaen 1500 ml:ssa absoluuttista metanolia. Aluksi reagenssit liukenivat suuressa määrin, mutta hyvin pian sen jälkeen tapahtui saostumista. Reaktioseosta refluksoitiin 2 tuntia ja tämän ajan lopussa se haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös käsiteltiin 280 ml:lla vettä; havaittiin epätäydellinen liukeneminen. Saatu seos kirkastettiin suodattamalla se hiilen läpi. Suodos tehtiin happamaksi (lieväksi kongopunahapporeaktioksi) lisäämällä väkevää vesipitoista kloorivetyhappoa, joka sisälsi 37 paino-% HCl:a (tarvitaan 48 ml). Happamaksi tehdystä liuoksesta kiteytynyt materiaali suodatettiin pois, pestiin sulfaateista pois vedellä ja kuivattiin 100 asteessa, jolloin saatiin raakaa 2-tio-5-fluorourasiilin smetyylieetteriä, jonka sulamisalue 202 - 221 astetta. Jälkimmäinen materiaali kiteytettiin uudelleen liuottamalla se 2 035 ml:aan kiehuvaa etyyliasetaattia ja jäähdyttämällä -20 asteeseen, jolloin saatiin 2-tio-5fluorourasiilin S-metyylieetteri, MP 230 - 237 astetta, riittävän puhtaana, jotta sitä voitaisiin käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa. Näyte materiaalista kiteytettiin uudelleen vedestä (vaihtoehtoisesti etyyliasetaatista), jolloin sulamispiste nousi 241-243 asteeseen. Analyysiä varten materiaali puhdistettiin edelleen sublimoimalla se tyhjössä 140 - 150 astetta /0,1 mm Liuos, jossa on 10.0 grammaa puhdistettua 2-tio-5-fluorourasiilin S-metyylieetteriä, MP 230 - 237 astetta, 150 ml:ssa väkevää vesipitoista suolahappoa happoa (joka sisälsi noin 37 paino-% HCl:a) refluksoitiin typen alla 4 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin sitten tyhjössä. Kiteinen ruskehtava jäännös kiteytettiin uudelleen vedestä. Saatua uudelleenkiteytettyä tuotetta puhdistettiin edelleen sublimaatiolla tyhjössä 190 - 200 astetta (hauteen lämpötila) / 0,1 mm:n paine. Saatiin 5-fluorourasiilia värittömien tai vaaleanpunaisen kellanruskeiden kiteiden muodossa, MP 282 - 283 astetta (hajoaa).
Tuotenimi	Adrucil (Pharmacia & Upjohn); Adrucil (Sicor); Carac (Sanofi Aventis); Efudex (Valeant); Fluoroplex (Allergan).
Terapeuttinen toiminto	Syövän kemoterapia
Synteesiviitteet	Journal of Heterocyclic Chemistry, 20, s. 457, 1983DOI:10.1002/jhet.5570200236 Tetrahedron Letters, 21, s. 277, 1980DOI: 10.1016/S0040-4039(00)71188-9
Yleinen kuvaus	Lääke on saatavana 500-mg:n tai 10- ml:n injektiopullossa laskimonsisäiseen käyttöön sekä 1 % ja 5 % paikallisesti käytettävänä voiteena. 5-FU:ta käytetään useiden karsinoomatyyppien, mukaan lukien rintasyövän, paksusuolensyövän, mahasyövän, haimasyövän ja paikalliseen käyttöön ihon tyvisolusyövän hoidossa. Vaikutusmekanismi sisältää TS-entsyymin eston deoksiribosemonofosfaattimetaboliitilla, 5-FdUMP:lla. Trifosfaattimetaboliitti liitetään DNA:han ja ribosetrifosfaatti RNA:han. Nämä liittymiset kasvavaan ketjuun johtavat DNA:n ja RNA:n synteesin ja toiminnan estämiseen. Resistenssi voi johtua lisääntyneestä TS:n ilmentymisestä, vähentyneen folaattisubstraatin5, 10-metyleenitetrahydrofolaatin tai kohonneiden dihydropyrimidiinidehydrogenaasipitoisuuksien seurauksena. Dihydropyrimidiinidehydrogenaasi on pääentsyymi, joka vastaa 5-FU-kataboliasta. Oraalisen imeytymisen jälkeen biologinen hyötyosuus on epätasainen. 5-FU:n anto laskimonsisäisesti tuottaa korkeita lääkepitoisuuksia luuytimessä ja maksassa. Lääke leviää keskushermostoon (CNS). Merkittäviä lääkevuorovaikutuksia ovat mm Toksisuuksia olivat muun muassa annosta rajoittava myelosuppressio, mukosiitti, ripuli ja käsi-jalka-oireyhtymä (tunnottomuus, kipu, punoitus, kuivuus, ihottuma, turvotus, lisääntynyt pigmentaatio, kynsien muutokset, käsien ja jalkojen kutina).
Yleinen kuvaus	Valkoinen tai lähes valkoinen kiteinen jauhe; käytännössä hajuton. Käytetään antineoplastisena lääkkeenä, kemosterilanttina hyönteisille.
Ilman ja veden reaktiot	Ei liukene veteen.
Reaktiivisuusprofiili	5-Fluorourasiili voi olla herkkä pitkäaikaiselle altistukselle valolle. Liuokset värjäytyvät varastoinnin aikana. 5-Fluorourasiili voi reagoida hapettimien ja vahvojen emästen kanssa. Yhteensopimaton metotreksaattinatriumin kanssa.
Vaara	Kyseenalainen syöpää aiheuttava aine.
Terveysvaara	Myrkyllinen vähimmäisannos ihmisillä on noin 450 mg/kg (kokonaisannos) 30 päivän aikana nautitusta lääkkeestä. Suonensisäinen toksinen pienin annos ihmisille on kokonaisannos 6 mg/kg kolmen päivän aikana. Valkosolujen laskua esiintyi 480 mg/kg:n kokonaisannoksen laskimonsisäisen annon jälkeen 32 päivän aikana. Satunnaista neuropatiaa ja sydäntoksisuutta on raportoitu. Älä käytä raskauden aikana. Potilaita, joiden maksan tai munuaisten toiminta on heikentynyt, joilla on aiemmin ollut suuriannoksinen lantion alueen säteilytys tai jotka ovat aiemmin käyttäneet alkyloivia aineita, tulee hoitaa äärimmäisen varovaisesti. Potilaiden, joilla on ravitsemuspuutos ja proteiinivajaus, on heikentynyt 5-fluorourasiilin sietokyky.
Tulipalovaara	Erottaa erittäin myrkyllisiä fluoridien ja typen oksidien höyryjä kuumennettaessa hajoamiseen. Vältä hajoavaa lämpöä.
Biologinen aktiivisuus	Syövän vastainen aine. Metaboloituu muodostaen fluorodeoksiuridiinimonofosfaattia (FdUMP), fluorodeoksiuridiinitrifosfaattia (FdUTP) ja fluorouridiinia (FUTP). FdUMP estää tymidylaattireduktaasia, mikä vähentää dTMP-synteesiä. FUTP ja FdUTP liitetään väärin RNA:han ja DNA:han.
Biochem/physiol Actions	Tehokas antituumoriaine, joka vaikuttaa pyrimidiinin synteesiin inhiboimalla tymidylaattisyntetaasia ja siten heikentäen solunsisäisiä dTTP-pooleja. Se metaboloituu ribonukleotideiksi ja deoksiribonukleotideiksi, jotka voidaan liittää RNA:han ja DNA:han. Solujen käsittely 5-FU:lla johtaa solujen kerääntymiseen S-vaiheessa ja sen on osoitettu indusoivan p53-riippuvaista apoptoosia.
Toimintamekanismi	5-Fluorourasiili (FU) muuttuu solunsisäisesti useiksi aktiivisiksi metaboliiteiksi: fluorodeoksiuridiinimonofosfaatiksi (FdUMP), fluorodeoksiuridiinitrifosfaatiksi (FdUTP) ja fluorouridiinitrifosfaatiksi (FUTP). 5-FU:n aktiiviset metaboliitit häiritsevät RNA-synteesiä (FUTP), estävät tymidylaattisyntaasin (TS) – synteettisen nukleotidisynteettisen entsyymin (FdUMP) – toimintaa ja voivat myös liittyä suoraan väärin DNA:han (FdUTP). Nopeutta rajoittava entsyymi 5-FU-kataboliassa on dihydropyrimidiinidehydrogenaasi (DPD), joka muuttaa 5-FU:n dihydrofluorourasiiliksi (DHFU). Yli 80 % annetusta 5-FU:sta kataboloituu normaalisti ensisijaisesti maksassa, jossa DPD:tä ilmentyy runsaasti. 5-Fluoriurasiili (5-FU) muuttuu kolmeksi tärkeimmäksi aktiiviseksi metaboliitiksi: (1) fluorodeoksiuridiinimonofosfaatiksi (FdUMP), (2) fluorodeoksiuridiinitrifosfaatiksi (FdUTP) ja (3) fluorouridiinitrifosfaatiksi (FUTP). 5-FU:n aktivoitumisen päämekanismi on muuttuminen fluorouridiinimonofosfaatiksi (FUMP) joko suoraan orotaattifosforibosyylitransferaasin (OPRT) avulla tai epäsuorasti fluorouridiinin (FUR) kautta uridiinifosforylaasin (UP) ja uridiinikinaasin peräkkäisen toiminnan kautta ( Iso-Britannia). FUMP fosforyloidaan sitten fluorouridiinidifosfaatiksi (FUDP), joka voidaan joko edelleen fosforyloida aktiiviseksi metaboliitiksi fluorouridiinitrifosfaatiksi (FUTP) tai muuntaa fluorodeoksiuridiinidifosfaatiksi (FdUDP) ribonukleotidireduktaasin (RR) avulla. FdUDP puolestaan voidaan joko fosforyloida tai defosforyloida aktiivisten metaboliittien FdUTP ja FdUMP muodostamiseksi. Vaihtoehtoinen aktivaatioreitti sisältää tymidiinifosforylaasin katalysoiman 5-FU:n konversion fluorodeoksiuridiiniksi (FUDR), jonka sitten tymidiinikinaasi (TK) fosforyloi tymidylaattisyntaasin (TS) inhibiittoriksi FdUMP:ksi. Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) välittämä 5-FU:n konversio dihydrofluorourasiiliksi (DHFU) on 5-FU:n katabolian nopeutta rajoittava vaihe normaaleissa ja kasvainsoluissa.
Toimintamekanismi	Toinen 5-fluorourasiilille ehdotettu toimenpide voi sisältää nukleotidin 5-fluorouridiinitrifosfaatti (5-FUTP) liittämisen RNA:han. Näiden "petollisten" 5-fluorourasiilia sisältävien RNA:iden sytotoksista roolia ei ymmärretä hyvin. Useita mahdollisia 5-fluorourasiiliresistenssin mekanismeja on tunnistettu, mukaan lukien kohdeentsyymin lisääntynyt synteesi, tymidylaattisyntetaasin muuttunut affiniteetti FdUMP:hen, 5-fluorourasiilin nukleotideiksi aktivoivien entsyymien (erityisesti uridiinikinaasin) ehtyminen. , normaalin metaboliitin deoksiuridyylihapon (dUMP) lisääntyminen ja 5-fluorourasiilin katabolian lisääntyminen. Lääkettä on annettu suun kautta, mutta imeytyminen tätä reittiä pitkin on epätasaista. 5- fluorourasiilin puoliintumisaika plasmassa suonensisäisen injektion jälkeen on 10-20 minuuttia. Se imeytyy helposti CSF:ään. Alle 20 % lähtöaineesta erittyy virtsaan, loput metaboloituvat suurelta osin maksassa.
Farmakologia	Paikalliset tulehdusreaktiot, joille on tunnusomaista punoitus, turvotus, kuoriutuminen, polttaminen ja kipu, ovat yleisiä (ja jotkut väittävät, että ne ovat toivottavia), mutta niitä voidaan minimoida vähentämällä käyttötiheyttä tai käyttöä yhdessä paikallisen kortikosteroidin kanssa.
Kliininen käyttö	5-Fluorourasiili (Efudex, Fluoroplex) on antimetaboliitti, jota käytetään aktiinisten keratoosien paikalliseen hoitoon. Se on myös käyttökelpoinen pinnallisten tyvisolukarsinoomien hoidossa, kun tavanomaiset kirurgiset menetelmät ovat epäkäytännöllisiä.
Kliininen käyttö	5-Fluorourasiilia (FU) käytetään laajalti useiden syöpien, mukaan lukien rintasyöpien ja ruoansulatuskanavan syöpien, hoidossa, mutta sillä on ollut suurin vaikutus paksusuolensyövän hoidossa. 5-FU-pohjainen kemoterapia parantaa potilaiden yleistä ja taudista eloonjäämistä, joilla on leikattu vaiheen III paksusuolen syöpä. Tästä huolimatta 5-FU-pohjaisen solunsalpaajahoidon vasteprosentit edenneen paksusuolensyövän ensilinjan hoitona ovat vain 10–15 %. 5-FU:n yhdistelmä uudempien kemoterapioiden, kuten irinotekaanin ja oksaliplatiinin, kanssa on parantanut pitkälle edenneen paksusuolensyövän vasteastetta 40–50 %:iin.
Kliininen käyttö	5-Fluorourasiilia käytetään useissa yhdistelmähoidoissa rintasyövän hoidossa. Sillä on myös palliatiivista aktiivisuutta maha-suolikanavan adenokarsinoomissa, mukaan lukien mahalaukusta, haimasta, maksasta, paksusuolesta ja peräsuolesta peräisin olevat adenokarsinoomat. Muita kasvaimia, joissa on raportoitu joitakin kasvaimia estäviä vaikutuksia, ovat munasarja-, kohdunkaulan-, suunnielun, virtsarakon ja eturauhasen karsinoomat. Paikallinen 5-fluorourasiilivoide on ollut hyödyllinen ihon pahanlaatuisten keratoosien ja pinnallisten tyvisolusyöpien hoidossa, mutta sitä ei tule käyttää invasiivisen ihosyövän hoidossa.
Sivuvaikutukset	Potilaat, joilla on geneettisesti tämän entsyymin puutos, kokevat tämän lääkkeen voimakkaamman vaikutuksen ja heillä on merkittävä riski käyttöä rajoittavasta toksisuudesta. Yleensä naiset poistavat fluorourasiilin nopeammin kuin miehet. Annosta ei yleensä tarvitse muuttaa maksan tai munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Tärkeimmät toksisuudet liittyvät luuytimen lamaan, stomatiittiin/esophagopharyngiittiin ja mahdolliseen maha-suolikanavan haavaumiin. Pahoinvointi ja oksentelu ovat yleisiä. Fluorourasiililiuokset ovat valoherkkiä, mutta värjäytyneet tuotteet, jotka on säilytetty asianmukaisesti ja suojattu valolta, ovat edelleen turvallisia käyttää.
Turvallisuusprofiili	Myrkytys nieltynä, intraperitoneaalisesti, ihonalaisesti ja suonensisäisesti. Kohtalaisen myrkyllistä vanhempien ja peräsuolen kautta. Kokeelliset teratogeeniset ja lisääntymisvaikutukset. Ihmisen systeemiset vaikutukset: EKG-muutokset, luuytimen muutokset, sydämen, keuhkojen ja ruoansulatuskanavan vaikutukset. Ihmisen mutaatiotiedot raportoitu. Ihmisen ihoa ärsyttävä aine. Kyseenalainen syöpää aiheuttava aine. Kuumennettaessa hajoamiseen se vapauttaa erittäin myrkyllisiä Fand NOx -kaasuja.
Synteesi	Fluorourasiili, 4-fluorourasiili (30.1.3.3), valmistetaan kondensoimalla fluorietikkahapon etyyliesteri etyyliformaatin kanssa kaliumetoksidin läsnä ollessa, jolloin muodostuu hydroksimetyleenifluorietikkaesteri (30.3.1), joka syklisoituu saattamalla sen reagoimaan S-metyyli-isotiourea 2-metyylitio-4-hydroksi-5-fluoripyrimidiiniksi, joka sitten hydrolysoituu kloorivetyhapolla fluorourasiiliksi (30.1.3.3). Vaihtoehtoinen menetelmä 5-fluorourahapon syntetisoimiseksi on urasiilin suora fluoraus fluorilla tai trifluorimetyylihypofluoridilla.
Mahdollinen altistuminen	Tätä materiaalia käytetään antineoplastisena lääkkeenä syövän hoidossa ja kemosterilanttina hyönteisille.
Eläinlääkkeet ja hoidot	5-fluorourasiili on voimakas sytotoksinen kemoterapeuttinen aine, jota käytetään hevosen limbaali- ja silmäluomen okasolusyövän paikalliseen hoitoon. Sitä käytetään myös antimetaboliittina rajoittamaan fibroosia gonioimplanttilaitteiden kehossa, joita käytetään keinotekoisesti shunttaamaan nesteen pois silmästä glaukoomassa sekä parantamaan implantin pitkäaikaista suodatuskykyä. 1 % liuos levitetään sairaaseen silmään kolme kertaa päivässä.
Lääkkeiden yhteisvaikutukset	Mahdollisesti vaaralliset yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa Antikoagulantit: mahdollisesti tehostaa kumariinien vaikutusta. Psykoosilääkkeet: Vältä samanaikaista käyttöä klotsapiinin kanssa, mikä lisää agranulosytoosin riskiä. Sytotoksiset aineet: vältä panitumumabin kanssa. Foolihappo: fluorourasiilin toksisuus lisääntynyt - vältä. Metronidatsoli ja simetidiini estävät aineenvaihduntaa (lisääntynyt toksisuus). Temoporfiini: lisääntynyt ihon valoherkkyys paikallisella fluorourasiililla
Ensiapu	Jos tätä kemikaalia joutuu silmiin, poista kaikki piilolinssit heti ja huuhtele välittömästi vähintään 15 minuutin ajan nostaen ajoittain ylä- ja alaluomea. Hakeudu välittömästi lääkärin hoitoon. Jos tätä kemikaalia joutuu iholle, riisu saastuneet vaatteet ja pese välittömästi saippualla ja vedellä. Hakeudu välittömästi lääkärin hoitoon. Jos tätä kemikaalia on hengitetty, poista altistus, aloita pelastushengitys (käyttäen yleisiä varotoimia, mukaan lukien elvytysnaamari), jos hengitys on pysähtynyt ja elvytys, jos sydämen toiminta on pysähtynyt. Siirrä välittömästi lääketieteelliseen laitokseen. Kun tämä kemikaali on nielty, hakeudu lääkärin hoitoon. Anna suuria määriä vettä ja provosoi. Tajutonta henkilöä ei saa oksentaa. Pidä uhri hiljaa ja säilytä normaali ruumiinlämpö.
Aineenvaihdunta	Laskimonsisäisen injektion jälkeen fluorourasiili poistuu nopeasti plasmasta. Se jakautuu kehon kudoksiin ja nesteisiin ja häviää plasmasta noin 3 tunnin kuluessa. Kohdesolussa fluorourasiili muuttuu 5-fluorouridiinimonofosfaatiksi ja floksuridiinimonofosfaatiksi (5-fluorodeoksiuridiinimonofosfaatiksi), joista ensimmäinen muuttuu trifosfaatiksi, joka voidaan liittää RNA:han, kun taas jälkimmäinen estää tymidylaattisyntetaasia. Noin 15 % suonensisäisestä annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan 6 tunnin kuluessa. Noin 80 % inaktivoituu pääasiassa maksassa ja kataboloituu dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) kautta, kuten endogeeninen urasiili, 60-80 % erittyy hengitysteiden hiilidioksidina; ureaa ja muita metaboliitteja tuotetaan myös, ja 2-3 % sappijärjestelmästä
varastointi	Säilytä +4 asteessa
laivaus	UN2811 Myrkylliset kiinteät aineet, orgaaniset, nos, Vaaraluokka: 6.1; Tarrat: 6.1-Myrkylliset materiaalit, tekninen nimi vaaditaan.
Yhteensopimattomuudet	Yhteensopimaton hapettimien kanssa (kloraatit, nitraatit, peroksidit, permanganaatit, perkloraatit, kloori, bromi, fluori jne.); kosketus voi aiheuttaa tulipalon tai räjähdyksen. Säilytettävä erillään emäksistä, vahvoista emäksistä, vahvoista hapoista, oksohapoista, epoksideista, natriummetotreksraatista, lämmönlähteistä.
Viitteet	1) Schlisky (1998), Biochemical and Clinical Pharmacology of 5-Fluorouracil; Onkologia, 12 13

5-Fluorourasiilin valmistustuotteet ja raaka-aineet

Raakamateriaalit	Sodium Methoxide-->Ethyl formate-->Ethyl fluoroacetate-->Potassium ethylate-->Diethyl sulfate-->Hydrochloric acid-->Methyl carbamimidothioate-->SODIUM FLUOROACETATE-->5-FLUOROOROOTIHAPPOPYDRaatti 98
Valmistustuotteet	4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->Fluorocytosine-->Tegafur-->O,O'-BIS(TRIMETHYLSILYL)-5-FLUOROURACIL-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-DICHLORO-6-FLUOROPYRIMIDINE-->Floxuridine-->PARABANIC ACID-->Formaldehyde-->Barbituurihappo

Suositut Tagit: 5-fluorourasiili, Kiina 5-fluorourasiilin valmistajat, toimittajat, tehdas

Pari: Ei

Seuraava: N,9-Diasetyyliguaniini

Saatat myös pitää

Lähetä kysely